Deep eutectic solvent prepared from para-toluenesulfonic acid catalised efficiently 2-arylbenzothiazole synthesis reaction
- University of Science, Ho Chi Minh City
- University of Education Ho Chi Minh City
Abstract
Preparation of a new generation ionic liquid (Deep eutectic solvent, DES) was conducted from choline chloride and para-toluenesulfonic acid. Infrared spectroscopy of the prepared DES resulted in the interaction between choline chloride and para-toluenesulfonic acid through hydrogen bonding. This DES was used to catalyze the synthesis of some 2-arylbenzothiazole derivatives from some benzaldehyde derivatives and 2-aminothiophenol under solvent-free conditions. Factors affecting the reaction were investigated such as reaction temperature, reaction time, amount of the catalyst, and ratio of benzaldehyde and 2-aminothiophenol. The best reaction conditions were obtained: reaction temperature of 50oC, reaction time of 30 minutes, ratio of benzaldehyde:2-aminothiophenol=1:1, 1 (mmol), and amount of used catalyst is 20% mol in ratio of benzaldehyde. The used catalysts were collected, purified, and investigated their reusability. The results of the reusability of the catalyst showed that DES can be used 4 times without significant activity decreasing after each use. In addition, synthesis of some other 2-arylbenzothiazole derivatives was also performed by replacing benzaldehyde with its derivatives bearing substituents at the para position, the halogen substituents reduced the reaction yield while the substituents donating electrons did not affect the reaction yield.
GIỚI THIỆU
Benzothiazoles và các dẫn xuất là nhóm các dị vòng bicyclic quan trọng, đóng vai trò cơ bản trong hóa học hữu cơ và hóa sinh. Các dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính tiềm năng chống khối u và những ứng dụng quan trọng khác trong dược phẩm như điều trị các bệnh tự miễn dịch và kháng viêm, ngăn ngừa động kinh, giảm đau, kháng virus, kháng ung thư, kháng bệnh tiểu đường và kháng bệnh lao 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.
Phương pháp tổng hợp benzothiazole được phân làm hai nhóm chính: ngưng tụ 2-aminothiophenol với aldehyde, acid carboxylic, acid chloride hay ester và đóng vòng thiobenzalnilide.8, 9, 10, 11 Một số xúc tác đã được nghiên cứu sử dụng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole như I12, TMSCl 13, HO 14, HO/Fe(NO)15, Dowex 50W16, chất lỏng ion từ tính 1-butyl-3-methylimidazolium tetrachloro ferrate(III) ([bmim][FeCl])17, xúc tác nano FeO@SiO trên nền collagen18, xúc tác Cu(II) gắn trên (MeO)Si(CH)Cl với glycerol19, xúc tác hữu cơ camphor sulfonic acid20 cho hiệu suất tổng hợp tốt. Tuy nhiên những phương pháp này tồn tại những hạn chế như điều kiện phản ứng khó khăn, xúc tác sử dụng không thể thu hồi và tái sử dụng.
Chất lỏng ion là những hợp chất tạo thành từ những ion có nhiệt độ nóng chảy thấp thay đổi trong phạm vi rộng, không bay hơi, không cháy và dễ dàng thiết kế cấu trúc. Bên cạnh những ưu điểm, chất lỏng ion cũng tồn tại những khuyết điểm như có tính ăn mòn, khó phân hủy sinh học và phức tạp trong quy trình điều chế đã hạn chế ứng dụng trong tổng hợp lượng lớn21. Để khắc phục những hạn chế và duy trì những ưu điểm hiện có của chất lỏng ion, dung môi eutectic sâu (deep eutectic solvent, DES) được nghiên cứu phát triển như là chất lỏng ion thế hệ mới. DES được điều chế từ những hợp chất nhận liên kết hydrogen (HBA) và hợp chất cho liên kết hydrogen (HBD). DES sở hữu những ưu điểm vượt trội so với chất lỏng ion truyền thống như dễ dàng điều chế, giá thành thấp, dễ dàng phân hủy sinh học 22. Trong hầu hết các loại DES, HBA thường là những muối ammonium, muối phosphate và HBD thường là amine, alcohol và acid carboxylic 23. Choline chloride thường được sử dụng để điều chế DES do giá thành thấp và không độc hại24. Nhiều nghiên cứu cho thấy DES điều chế từ choline chloride xúc tác hiệu quả một số phản ứng như Diels-Alder, tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one, tổng hợp imidazo[1,2-a]pyridine, điều chế ester của acid formic và acid acetic tại nhiệt độ phòng25, 26, 27, 28, 29. Dựa trên kết quả đã nghiên cứu sử dụng DES được điều chế từ acid p-toluenesulfonic (PTSA) và L-proline 29, chúng tôi thực hiện tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole sử dụng xúc tác DES được điều chế từ choline chloride và acid p-toluenesulfonic trong điều kiện không dung môi.
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Vật liệu
Choline chloride 99% (HiMedia), acid p-toluenesulfonic monohydrate 98,5% (Sigma-Aldrich), 2-aminothiophenol 99% (HiMedia), benzaldehyde 99%, 4-methylbenzaldehyde 97%, 4-fluorobenzaldehyde 98%, 4-chlorobenzaldehyde 97%, 4-methoxybenzaldehyde 98% (Sigma-Aldrich). Silicagel 230–400, TLC (silicagel 60 F, Merck), ethyl acetate, hexane (Trung Quốc). Tất cả hóa chất đều được sử dụng mà không cần tinh chế lại.
Thiết bị
Phản ứng được thực hiện trên máy khuấy từ điều nhiệt IKA-RET. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân được thực hiện trên máy Bruker Avance II 500MHz tại Trường Đại học Khoa học Tự hiên, Đại học Quốc Gia TPHCM. Phương pháp đo phổ hồng ngoại (IR) được thực hiện trên máy Jesco tại Trường Đại học Sư Phạm TPHCM, kỹ thuật đo phổ IR theo phương pháp ATR. Đo độ nhớt được thực hiện trên máy Brookfield DVIII tại Viện Khoa Học Vật Liệu Ứng Dụng. Đo độ dẫn điện được thực hiện trên máy Thermo Scientific Orion tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng.
Quy trình điều chế xúc tác
Choline chloride (ChCl) (0,698 g, 5 mmol) và PTSA.HO (0,950 g, 5 mmol) được thêm vào bình cầu 50 mL. Hỗn hợp được đun tại 80C đến khi thu được dung dịch đồng nhất (thời gian đun là 1 h). Sản phẩm sau đó được bảo quản trong bình hút ẩm30. Kí hiệu xúc tác là ChCl-PTSA.
Quy trình tổng hợp dẫn xuất benzothiazole
Bình cầu 25 mL được thêm vào hỗn hợp benzaldehyde (0,212 g, 2 mmol), 2-aminothiophenol (0,275 g, 2,2 mmol) và xúc tác ChCl-PTSA (0,062 g, 20% mol). Hỗn hợp được đun khuấy từ tại nhiệt độ 50C trong thời gian 30 phút. Sau khi kết thúc phản ứng, 2 mL nước và 20 mL ethyl acetate được thêm vào, chiết thu hồi lớp nước chứa xúc tác. Lớp hữu cơ sau khi chiết được làm khan bằng NaSO, bay hơi dung môi dưới áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Thực hiện sắc kí cột sản phẩm thô với hệ dung môi hexane-ethyl acetate (7:3, v/v) thu được sản phẩm tinh khiết.
Xác định cấu trúc sản phẩm
3a Chất rắn màu trắng, m.p.111-112C, R = 0,58. H-NMR (500 MHz, acetone-d) δ 7,45 (td, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,56-7,57 (m, 3H), 8,04 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 2H) ppm. C-NMR (125 MHz, acetone-d) δ 121,9; 123,1; 125,4; 126,5; 127,3; 129,2; 131,1; 133,6; 135,0; 154,3; 167,5 ppm.
3b Chất rắn màu trắng, m.p. 113-115C, R = 0,40. H-NMR (500 MHz, acetone-d) δ 7,46 (td, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ppm. C-NMR (125 MHz, acetone-d) δ 122,0; 123,2; 125,6; 126,6; 128,8; 129,3; 132,4; 135,1; 136,6; 154,2; 166,1 ppm.
3c Chất rắn màu vàng, m.p.120-122C, R = 0,63. H-NMR (500 MHz, acetone-d) δ 3,90 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (td, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50 ( td, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm. C-NMR (125 MHz, acetone-d) δ 55,0; 114,5; 121,8; 122,7; 125,0; 126,3; 128,9; 134,8; 154,4; 162,3; 167,3 ppm.
3d Chất rắn màu trắng, m.p.98-100C, R = 0,53. H-NMR (500 MHz, acetone-d) δ 7,34 (tt, J = 8,5 Hz, J = 2,0 Hz, 2H), 7,45 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H) ppm. C-NMR (125 MHz, acetone-d) δ 116,1 (J = 22,3 Hz); 121,9; 123,1; 125,4; 126,5; 129,6 (J = 8,9 Hz); 130,1 (J = 3,1 Hz); 135,1; 154,2; 164,4 (J = 248,5 Hz); 166,2 ppm.
3e Chất rắn màu vàng, m.p. 84-86C, R = 0,58. H-NMR (500 MHz, acetone-d) δ 2,41 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (td, J = 8,5 Hz, J = 1Hz, 1H), 7,52 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) và 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H) ppm. C-NMR (125 MHz, acetone-d) δ 20,5; 121,8; 122,9; 125,2; 126,4; 127,3; 129,8; 131,0; 134,9; 141,6; 154,3; 167,6 ppm.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Phân tích tính chất của xúc tác
Phổ IR của ChCl đặc trưng bởi tín hiệu dao động của nhóm OH tại số sóng 3350 cm. Sự hình thành liên kết hydrogen sau khi ChCl kết hợp với PTSA thể hiện qua sự thay đổi dao động của nhóm OH về mặt dịch chuyển số sóng và sự trải rộng tín hiệu dao động. Kết quả xác định phổ IR (Figure 1) của ChCl, PTSA và ChCl:PTSA cho thấy khi hình thành DES dao động của nhóm OH bị giảm cường độ, tín hiệu dàn trải rộng hơn và dịch chuyển về số sóng cao hơn (3491 cm). Phổ IR của DES có sự trải rộng tín hiệu nhóm OH cho thấy nhóm OH đang trong hệ thống liên kết hydrogen liên phân tử trải rộng giữa ChCl và PTSA, sự dịch chuyển số sóng của nhóm OH cho thấy nhóm OH hình thành liên kết hydrogen yếu hơn so với liên kết hydrogen của ChCl 30. Kết quả phân tích tính chất vật lí của mẫu xúc tác cho thấy ChCl-PTSA có độ nhớt 1198,4 (cP) và độ dẫn điện 0,33 mS/cm.
Phổ IR của ChCl (A), PTSA (B), ChCl:PTSA (C)
Khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng
Sơ đồ tổng hợp 2-arylbenzothiazole
Cơ chế hình thành sản phẩm 2-arylbenzothiazole
Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole được thực hiện bằng phương pháp đun khuấy từ giữa hai thành phần là dẫn xuất của benzaldehyde và 2-aminothiophenol sử dụng xúc tác DES điều chế từ choline chloride và acid para-toluenesulfonic trong điều kiện không dung môi (Figure 2). Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-arylbenzothiazole xảy ra qua ba giai đoạn: Giai đoạn một hình thành trung gian base Schiff A, giai đoạn hai nguyên tử sulfur thực hiện phản ứng đóng vòng với nhóm imine của A hình thành trung gian 2-arylbenzothiazoline B. Giai đoạn cuối cùng là phản ứng oxi hóa B hình thành sản phẩm 2-arylbenzothiazole 3 (Figure 3) 31. DES điều chế từ acid para-toluenesulfonic được nghiên cứu sử dụng trên phản ứng tổng hợp benzothiazole do quá trình khử nước hình thành trung gian A xảy ra thuận lợi hơn trong môi trường acid và PTSA là tác nhân oxi hóa thúc đẩy quá trình hình thành sản phẩm từ trung gian B.
Điều kiện thực hiện phản ứng ban đầu khi tiến hành nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzothiazole như sau: 1:2=1:1,1 (mmol), thời gian phản ứng 30 phút, lượng xúc tác sử dụng là 20% mol (so với benzaldehyde). Đầu tiên nhiệt độ thực hiện phản ứng được tiến hành khảo sát từ nhiệt độ phòng đến 90C, kết quả cho thấy hiệu suất tạo thành sản phẩm tăng dần khi tăng nhiệt độ lên đến 50C do phản ứng khử nước hình thành trung gian A thực hiện thuận lợi tại nhiệt độ này (Table 1, thí nghiệm 3). Khi nhiệt độ phản ứng cao hơn 50C thì hiệu suất giảm dần, kết quả này do sự oxi hóa nguyên tử sulfur của trung gian A bởi acid para-toluenesulfonic tại nhiệt độ cao27. Sau khi xác định nhiệt độ thực hiện phản ứng tốt nhất là 50C, thời gian thực hiện phản ứng được tiến hành nghiên cứu. Kết quả khảo sát thời gian tiến hành phản ứng cho thấy khi tăng thời gian thực hiện phản ứng từ 30 phút thành 60 phút thì hiệu suất phản ứng không thay đổi (Table 1, thí nghiệm 8). Tiến hành phản ứng với thời gian lâu hơn thì hiệu suất phản ứng giảm do sản phẩm bị phân hủy. Do đó, thời gian phản ứng tốt nhất được lựa chọn cho yếu tố khảo sát kế tiếp là 30 phút. Khi thực hiện phản ứng không sử dụng xúc tác thì không tạo thành sản phẩm (Table 1, thí nghiệm 11) do quá trình cần thiết để hình thành sản phẩm là oxi hóa trung gian B. Khi không sử dụng acid para-toluenesulfonic thì quá trình oxi hóa không xảy ra nên không thể tạo thành sản phẩm cuối cùng. Lượng xúc tác thích hợp cho hiệu suất tốt nhất là 20% mol, gia tăng lượng xúc tác lên 30% mol hiệu suất không thay đổi nhưng khi tăng lượng xúc tác đến 60% thì hiệu suất phản ứng giảm do sản phẩm bị phân hủy (Table 1, thí nghiệm 13,14). Tỉ lệ tác chất sử dụng tốt nhất là 2-aminothiophenol sử dụng dư 10% so với benzaldehyde, tỉ lệ này giúp quá trình hình thành trung gian A thuận lợi hơn. Khi sử dụng lượng dư benzaldehyde so với 2-aminothiophenol thì hiệu suất giảm do benzaldehyde dư có thể phản ứng với nhóm thiol làm giảm lượng 2-aminothiophenol tự do dẫn đến giảm lượng trung gian A hình thành (Table 1, thí nghiệm 16). Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole không hình thành sản phẩm khi sử dụng trực tiếp choline chloride với vai trò xúc tác và hiệu suất thu được thấp hơn khi sử dụng trực tiếp PTSA so với sử dụng xúc tác DES điều chế từ PTSA tại cùng điều kiện phản ứng (Table 1, thí nghiệm 18,19). Kết quả này cho thấy khả năng xúc tác của PTSA được cải thiện đáng kể khi chuyển thành DES. Điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp 2-arylbenzothiazole tốt nhất: 1:2=1:1,1 (mmol), nhiệt độ 50C, thời gian phản ứng 30 phút, lượng xúc tác sử dụng 20% mol so với benzaldehyde.
Kết quả khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp 2-arylbenzothiazole
|
Stt |
Nhiệt độ (oC) |
Thời gian (phút) |
Lượng xúc tác (% mol) |
1:2 (mmol) |
Khối lượng sản phẩm (mg) |
Hiệu suất (%)a |
|
1 |
Nhiệt độ phòng |
30 |
20 |
1:1,1 |
215 |
51 |
|
2 |
40 |
30 |
20 |
1:1,1 |
299 |
71 |
|
3 |
50 |
30 |
20 |
1:1,1 |
354 |
84 |
|
4 |
60 |
30 |
20 |
1:1,1 |
325 |
77 |
|
5 |
70 |
30 |
20 |
1:1,1 |
304 |
72 |
|
6 |
80 |
30 |
20 |
1:1,1 |
308 |
73 |
|
7 |
90 |
30 |
20 |
1:1,1 |
270 |
64 |
|
8 |
50 |
60 |
20 |
1:1,1 |
359 |
85 |
|
9 |
50 |
90 |
20 |
1:1,1 |
308 |
73 |
|
10 |
50 |
120 |
20 |
1:1,1 |
295 |
70 |
|
11 |
50 |
30 |
- |
1:1,1 |
0 |
0 |
|
12 |
50 |
30 |
10 |
1:1,1 |
274 |
65 |
|
13 |
50 |
30 |
30 |
1:1,1 |
354 |
84 |
|
14 |
50 |
30 |
60 |
1:1,1 |
270 |
64 |
|
15 |
50 |
30 |
20 |
1:1 |
312 |
74 |
|
16 |
50 |
30 |
20 |
1,5:1 |
224 |
53 |
|
17 |
50 |
30 |
20 |
1:1,5 |
297 |
71 |
|
18 |
50 |
30 |
20 |
1:1,1 |
0 |
0b |
|
19 |
50 |
30 |
20 |
1:1,1 |
279 |
66c |
Nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác
Xúc tác sau khi sử dụng được rửa lại bằng CHCl, bay hơi nước dưới áp suất thấp thu được xúc tác thu hồi. Xúc tác này được bảo quản trong bình hút ẩm cho lần sử dụng tiếp theo. Điều kiện thực hiện phản ứng tốt nhất đã nghiên cứu được áp dụng cho quá trình khảo sát khả năng tái sử dụng của xúc tác. Kết quả Table 2 cho thấy xúc tác đã điều chế có khả năng tái sử dụng tốt với hiệu suất tổng hợp thay đổi không đáng kể sau 4 lần sử dụng. Kết quả này cho thấy ưu điểm vượt trội của xúc tác DES so với những phương pháp nghiên cứu đã công bố khác như nhiệt độ phản ứng thấp, không sử dụng dung môi, hiệu suất cao, thời gian thực hiện phản ứng được rút ngắn, quy trình xử lí sau khi kết thúc phản ứng đơn giản và xúc tác có khả năng sử dụng nhiều lần.
Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng của xúc tác
|
Số lần sử dụng |
Khối lượng sản phẩm (mg) |
Hiệu suất (%)a |
|
1 |
354 |
84 |
|
2 |
346 |
82 |
|
3 |
338 |
80 |
|
4 |
333 |
79 |
Tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole
Điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp 2-arylbenzothiazole tốt nhất khi sử dụng benzaldehyde được sử dụng nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole khác khi thay benzaldehyde thành những dẫn xuất mang các nhóm thế tại vị trí para. Kết quả Table 3, Figure 4 cho thấy các nhóm thế halogen gắn trên benzaldehyde làm giảm hiệu suất phản ứng, đặc biệt khi sử dụng 4-fluorobenzaldehyde hiệu suất thu được giảm đáng kể. Các nhóm –Me và -OMe tại vị trí para không ảnh hưởng đến hiệu suất tạo thành sản phẩm.
Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole
Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole
|
Stt |
Aldehyde |
Khối lượng sản phẩm (mg) |
Sản phẩm |
Hiệu suất (%) |
|
1 |
Benzaldehyde |
354 |
3a |
84 |
|
2 |
4-Chlorobenzaldehyde |
354 |
3b |
72 |
|
3 |
4-Methoxybenzaldehyde |
424 |
3c |
88 |
|
4 |
4-Fluorobenzaldehyde |
252 |
3d |
55 |
|
5 |
4-Methylbenzaldehyde |
383 |
3e |
85 |
KẾT LUẬN
DES được điều chế từ choline chloride và acid para-toluenesulfonic xúc tác hiệu quả phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole trong điều kiện không dung môi, ngoài ra DES cũng cho thấy sự gia tăng khả năng xúc tác của acid para-toluenesulfonic so với sử dụng trực tiếp acid này. Xúc tác điều chế đã chứng minh điểm mạnh so với những nghiên cứu khác là thực hiện phản ứng êm dịu hơn với thời gian phản ứng ngắn và có khả năng tái sử dụng tốt. Kết quả nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole khác cho thấy các nhóm thế halogen trên benzaldehyde làm giảm hiệu suất tạo thành sản phẩm trong khi các nhóm thế -Me, -OMe tại vị trí para không ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp 2-arylbenzothiazole.
LỜI CẢM ƠN
Nghiên cứu được tài trợ bởi chương trình nghiên cứu cơ bản của Bộ Giáo Dục và Đào Tạo với mã số B2020-SPS-06.
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DES Deep eutectic solvent
ChCl Choline chloride
PTSA Acid para-toluenesulfonic
XUNG ĐỘT LỢI ÍCH
Nhóm tác giả cam kết không mâu thuẫn quyền lợi và nghĩa vụ của các thành viên.
ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ
Nguyễn Trường Hải thực hiện tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole, Trần Hoàng Phương và Phạm Đức Dũng thực hiện tổng hợp xúc tác, Nguyễn Tiến Công xác định cấu trúc các sản phẩm tổng hợp, Phạm Đức Dũng viết bản thảo bài báo, Nguyễn Tiến Công hiệu chỉnh lại bài báo.